Disturbi depressivi. Ipotesi biochimiche

di Pierluigi Serio [dicembre 2001]

Le principali ipotesi riguardo alla patogenesi dei disturbi depressivi postulano, come deficit fondamentale, una possibile destabilizzazione a carico dei sistemi neurotrasmettitoriali centrali. Numerose osservazioni nell'ambito di ricerche di neurochimici e di psicofarmacologia hanno documentato, in questi anni, alterazioni a carico dei sistemi monoaminergica centrali. Superata l'ipotesi che un semplice deficit neurotrasmettitoriale possa essere alla base della sintomatologia depressiva, l'attenzione è stata rivolta ai recettori dei diversi mediatori chimici della trasmissione nervosa centrale.

La teoria catecolaminergica e serotoninergica
La teoria catecolaminergica e serotoninergica è basata sull'osservazione che gli agenti antidepressivi esercitano un'azione eccitatoria sui sistemi monoaminergica bloccando a livello sinaptico, il "reuptake" del neurotrasmettitore o inibendo l'azione degli enzimi deputati alla degradazione dello stesso. A sostegno di questa teoria vi è anche l'evidenza che la deplezione delle monoamine cerebrali prodotta dalla resurpina è spesso accompagnata da un quadro di depressione. Sulla base di queste evidenze è nata l'ipotesi catecolaminergica e serotoninergica della depressione, che sarebbe legata a un deficit funzionale dei sistemi noradrenergico e serotoninergico. Il ruolo di queste due amine nella fisiopatologia della depressione è stato indagato principalmente tramite lo studio dei loro metaboliti.
L'ipotesi iniziale era che sia la 5HT che la NA fossero disponibili in minori o maggiori quantità rispettivamente alla depressione e nella mania. I dati iniziali di J.J. Schildkraunt riguardavano l'acido vannilmandelico (VMA) e la normetanefrina (NM) urinari che erano aumentati nella depressione e si riducevano dopo trattamento con triciclici o IMAO. Questi metabolici sarebbero derivati dall'eccessiva deaminazione intracellulare della NA, che si sarebbe ridotta in terapia con il risultato di rendere una quantità maggiore di mediatore disponibile a livello post-sinaptico.
L'MHPG (metossidrossifenilglicole), principale metabolica della noradrenalina, presenta, nell'eliminazione urinaria dei pazienti affettivi, una notevole variabilità interindividuale. È dubbio se esso rappresenti una misura del metabolismo cerebrale della noradrenalina e la sua elevata variabilità rende difficile il suo utilizzo come "marker". Un'altra possibilità è stata la verifica di un deficit dei sistemi noradrenergici periferici della depressione maggiore: in questo senso si possono interpretare le evidenze che mostrano una ridotta attività del sistema nervoso simpatico in questi pazienti. Nel passaggio da posizione supina a posizione eretta, in seguito a una attivazione del sistema nervoso simpatico, vi è, nel soggetto sano, un aumentato "release" di renina. Il release di renina è influenzato dal sistema nervoso simpatico attraverso un controllo ipotalamico della funzione del sistema renina angiotensina. L'attività di renina plasmatici (PRA) in ortostatismo può così essere considerata un marker dell'attività adrenergica. Nei pazienti depressi vi sarebbe una ridotta PRA dopo attivazione ortosimpatica con una differenza significativa tra depressione maggiore e altri disturbi depressivi.
Per quanto riguarda i sistemi serotoninergici, le loro modificazioni sono documentate in letteratura attraverso lo studio dei principali metabolici del neurotrasmettitore. Il dosaggio del liquido cefalorachidiano dei livelli di acido idrossindolacetico (5HIAA) ha messo in evidenza un deficit serotoninergico centrale in un sottogruppo di pazienti depressi e il deficit, rilevato nel dosaggio urinario, di N-1-metilnicotinamide conferma queste evidenze. È stato inoltre sostenuto che tra i pazienti con deficit di 5HIAA si verificherebbe una maggiore incidenza di tentativi di suicidio.
Dall'insieme di ricerche emerge, dunque, inequivocabile il ruolo dei sistemi noradrenergico e serotoninergica nella patogenesi dei disturbi depressivi. Tuttavia l'analisi degli studi farmacologici ha messo in evidenza che il blocco della captazione delle monoamine e l'inibizione del loro metabolismo non sono sufficienti a spiegare l'azione degli antidepressivi.
Diversi antidepressivi cosiddetti di seconda generazione non possiedono infatti questa attività e, sebbene queste molecole determino immediatamente modificazioni biochimiche, vi è un lungo periodo di latenza terapeutica. Infatti, i miglioramenti significativi della sintomatologia si avvertono in genere dopo due o tre settimane di somministrazione di una adeguata terapia antidepressiva; la cocaina e l'anfetamina, infine, sono bloccanti della captazione delle amine, ma non sono antidepressivi. Sulla base di queste osservazioni, le teorie biologiche degli anni 80 si sono focalizzate sul ruolo delle terminazioni pre-sinaptiche e dei recettori post-sinaptici: se, infatti, in acuto i triciclici sono in grado di modificare la disponibilità di neuromediatori senza però dare immediati risultati clinici, ciò che essi producono nel tempo medio-lungo è una "down regulation". Essa consiste nel riaggiustamento recettoriale conseguente all'aumentata concentrazione di neurotrasmettitore. In particolare, gli antidepressivi somministrati per periodi di oltre due settimane provocano una diminuzione dei recettori beta post-sinaptici; la diminuzione è accompagnata dalla perdita di sensibilità alla stimolazione della adenilciclasi da parte della noradrenalina e dell' isoproterenolo, e dalla perdita di sensibilità di altri recettori, come i recettori 5HT-2. fenomeni analoghi sono stati dimostrati, oltre con gli antidepressivi triciclici, con quelli "atipici" (molti dei quali sono privi di effetto sul rilascio e sulla captazione di noradrenalina), con gli IMAO e con la terapia elettroconvulsiva.
La risposta comune ai diversi antidepressivi sembra dunque essere la capacità di desensibilizzare l'adenicilcasi, che è stimolata dalla noradrenalina tramite i recettori beta; ciò ha fatto ipotizzare che uno squilibrio recettoriale sia un fattore primario nella fisiopatologia della depressione.
Attualmente si tende a non considerare l'ipotesi di deficit di singoli neurotrasmettitori, sulla base delle recenti esperienze che documentano il legame esistente tra l'attività dei sistemi noradrenergici e serotoninergica. È stato infatti dimostrato che la "down regulation" dei beta recettori provocata dagli antidepressivi triciclici richiede un "imput" serotoninergica, che gli antagonisti dei beta recettori riducono anche l'attività cerebrale serotoninergica, che un antidepressivo "serotoninergica" come la zimelidina provoca una "down regulation" anche dei recettori noradrenergici e che un antidepressivo "noradrenergico" come la desipramina provoca, a livello liquorale, modificazioni sia dell'MHPG che del 5HIAA.

La teoria dopaminergica
L'ipotesi dopaminergica della depressione è stata, in passato, valutata al contrario delle altre ipotesi monoaminergiche coinvolgenti noradrenalina e serotonina. Ciò soprattutto per le evidenze che spiegavano il meccanismo d'azione dei farmaci antidepressivi come il risultato del blocco dell'uptake di questi due neurotrasmettitori. In particolare, la teoria sosteneva che l'attività dei farmaci antidepressivi sul sistema serotoninergico determinava l'azione terapeutica sul tono dell'umore e l'attività sul sistema noradrenergico determinava il miglioramento dell'iniziativa psicomotoria.
Questa ipotesi appare tuttavia assai semplicistica. Da un lato, infatti, non giustifica evidenze cliniche come la latenza di alcuni giorni necessaria per osservare una risposta terapeutica dopo somministrazione di farmaci antidepressivi. D'altro canto, studi neurochimici e farmacologici hanno dimostrato che altri sistemi neurotrasmettitoriali e altri meccanismi biochimici giocano un ruolo rilevante nella biologia della depressione.
In particolare le evidenze che suggeriscono il coinvolgimento. nelle sindromi depressive, dei sistemi dopaminergici sono ormai numerose e basate su dati farmaco-logici indiretti; sulla constatazione che numerose terapie antidepressive alterano in qualche modo la funzione dopaminergica; sulle misurazioni dell'attività dopaminergica nell'uomo attraverso i livelli liquorali dell'acido omovanillico, il maggiore metabolita della dopamina.

Dati farmacologici indiretti
Numerose osservazioni cliniche hanno messo in evidenza che sia nel morbo di Parkinson sia nel corso di trattamento con neurolettici, due note condizioni di ipofunzionalità del sistema dopaminergico, può insorgere spesso una sintomatologia depressiva. A questo proposito, in uno studio sul rapporto tra sintomatologia extrapiramidale da blocco post-sinaptico dei recettori dopaminergici e depressione in soggetti schizofrenici è emersa l'evidenza di una correlazione positiva significativa tra la gravità dei sintomi depressivi e l'intensità dei disturbi extrapiramidali, a riprova di un possibile effetto depressogeno del blocco dei recettori dopaminergici post-sinaptici (Altamura e coll., 1989b).

Effetti di diversi trattamenti antidepressivi sul sistema dopaminergico
Negli ultimi anni sono stati proposti diversi schemi classificatori per descrivere i sottotipi dei recettori dopaminergici. Uno dei più noti è quello che si basa sulle differenze legate alle posizioni anatomiche.
Secondo questo schema vengono distinti: recettori post-sinaptici situati sui corpi cellulari, sui dendriti e sulle terminazioni nervose in regioni innervate da recettori dopaminergici. Essi appartengono sia al tipo Dl, cioè recettori collegati a un enzima con attività adenilciclasica, sia al tipo D2, cioè a recettori la cui attività non è collegata a questo enzima, o è collegata in senso inibitorio; recettori pre-sinaptici situati sulle terminazioni nervose e a livello somatodendritico, definiti anche autorecettori. Essi appartengono ai recettori D2 e la loro stimolazione produce diminuzione della sintesi e del release di dopamina e, in definitiva, una riduzione dell'attività dopaminergica. Essi sono sensibili alla dopamina a concentrazione micromolare e all'apomorfina.
L'apomorfina, a basse dosi, si è dimostrata in grado di provocare sintomi depressivi; questo effetto si accompagna a una riduzione dell'attività dopaminergica ed è considerato come dovuto a stimolazione dei recettori "autoinibitori" (Corsini c coll., 1981). Il trattamento cronico con imipramina, amitriptilia e mianserina è in grado di antagonizzare l'azione dell'apomorfina e questa capacità si rende manifesta al decimo giorno di trattamento e perdura per oltre quattro giorni dalla sospensione. Una possibile spiegazione dell'alterata risposta all'apomorfina indotta dagli antidepressivi potrebbe essere una iposensibilità dei recettori "autoinibitori" dopaminergici prodotta da questi farmaci.
A sostegno di questa ipotesi vi sono diverse osservazioni sperimentali che hanno messo in evidenza come diverse modalità terapeutiche, non soltanto farmacologiche, siano in grado di rendere meno sensibili i recettori autoinibitori. In particolare i dati elettrofisiologici ottenuti utilizzando tecniche come la privazione di sonno REM e l'elettroshock suggeriscono che l'autorecettore dopaminergico può essere desensibilizzato da questi trattamenti con effetto immediato, al contrario di quanto accade con le terapie farmacologiche; questa osservazione concorda con la diversa latenza di efficacia clinica (Chiodo e Antelman, 1980).
Nell'ambito dell'ipotesi del coinvolgimento del sistema dopaminergico nell'eziopatogenesi della depressione vi sono i risultati di ricerche sulla valutazione dell'efficacia e dello spettro d'azione di composti a prevalente attività dopaminergica.
Tra i precursori dopaminergici la casistica più ampia esiste riguardo all'impiego della l-DOPA. Somministrata a pazienti affetti da depressione unipolare e bipolare, la 1-DOPA ha manifestato un'azione antidepressiva limitata a quei pazienti unipolari che presentavano, come principale caratteristica sintomatologica, l'arresto psicomotorio (Goodwin e coll., 1970). L'azione di questo farmaco sul tono dell'umore e apparsa generalmente scarsa e pertanto la l-DOPA non può essere considerato un reale antidepressivo.
Tra gli agonisti dopaminergici, un'attività timolettica è stata dimostrata sia per la bromocriptina clic per il piribedil. L'effetto antidepressivo di questi farmaci, che si esplica sia sul versante dell'inibizione psicomotoria che su quello del tono dell'umore, è apparso, nella maggioranza delle ricerche cliniche, rapido ma transitorio, talvolta della durata di poche ore (Zarifan e Loo, 1982). Sono anche descritti casi in cui gli agonisti dopaminergici hanno indotto viraggi ipomaniacali.
Infine, tra i farmaci che possiedono sul piano biochimico un'attività di inibizione del reuptake della dopamina, diversi hanno mostrato un'efficacia antidepressiva simile a quella di composti classici. Il bupropione, che si caratterizza per una precoce azione su sintomi come umore depresso, disturbi somatici, ansia e rallentamento psicomotorio, ha presentato attività paragonabile a quella dell'amitriptilina (Stern e coll., 1978); la nomifensina ha mostrato un'attività antidepressiva sovrapponibile a quella di imipramina, maprotilina e amitriptilina con maggior rapidità di azione e minori effetti collaterali (Richels e coll., 1982). L'amineptina, che presenta dal punto di vista biochimico anche un'attività di aumento del release di dopamina, ha presentato un'efficacia antidepressiva addirittura superiore a quella di antidepressivi più classici soprattutto sul piano dell'astenia e dell'inibizione (von Amerogen, 1979); la minaprina non si differenzia riguardo all'efficacia antidepressiva da farmaci come la imipramina e clomipramina; su alcuni sintomi come i disturbi della sfera sessuale si caratterizza per la rapidità d'azione (Radmayr e coll., 1986). È necessario tuttavia considerare che questi farmaci presentano, accanto all'azione sul sistema dopaminergico, influenze anche su altri sistemi neurotrasmettitoriali: il bupropione agisce anche su noradrenalina e serotonina, la nomifensina è un potente inibitore anche del reuptake della noradrenalina, l'amineptina, ad alte dosi, avrebbe un'attività serotoninergica e la minaprina agisce con duplice meccanismo, dopaminergico e serotoninergico. Negli ultimi due anni sono stati descritti (oltre ai D1 e D2) i recettori D3, D4 e D5 sulla cui caratterizzazione funzionale i dati sono assai incerti o inesistenti. Si tratterà di conoscere il loro eventuale valore in termini di eziopatogenesi dei disturbi depressivi e di target dell'azione di particolari farmaci antidepressivi.

Il dosaggio di acido omovanillico (HVA)
Lo studio dei metaboliti monoaminergici nel liquido cefalorachidiano (LCR) dei pazienti depressi, così come l'analisi dei livelli delle amino biogene e dei loro metaboliti nel tessuto cerebrale di pazienti depressi deceduti per suicidio o per altre cause, ha permesso di chiarire ulteriormente i rapporti esistenti tra disturbi dell'affettività e monoamine cerebrali.
L'acido omovanillico (HVA), metabolita deaminato e O-metilato della dopamina (DA), può essere dosato nel liquido cefalorachidiano lombare e può fornire utili informazioni sul metabolismo cerebrale della DA. Una delle prime considerazioni che sono state fatte a proposito delle concentrazioni di HVA nel liquor è che a livello lombare sono discretamente più basse che a livello ventricolare, facendo ipotizzare pertanto un meccanismo di trasporto attivo a livello del IV ventricolo. Inoltre, la variabilità dell'efflusso dell'acido omovanillico dal compartimento liquorale al sangue rende piuttosto difficile la determinazione dei suoi livelli di base. Pertanto, per poter studiare le concentrazioni basali di questo metabolita, si è reso necessario utilizzare un farmaco, il probenecid, che è in grado di bloccare il meccanismo di trasporto dell'acido omovanillico dal liquor al sangue.
L'uso di questa tecnica su pazienti depressi ha fornito numerosi dati, non sempre univoci, e a volte contrastanti. Infatti, mentre in una serie di studi (Kasa e coll., 1982; Lakshmi Reddy e coll., 1992), i livelli di HVA sono stati trovati più bassi nei pazienti depressi che in soggetti normali, in altri ciò non ha trovato conferma (Post e coll., 1980). Anche considerando pazienti affetti da depressione unipolare o bipolare, i risultati non sono concordi. Alcuni autori hanno rilevato più bassi livelli di HVA nel liquor dei pazienti unipolari rispetto ai soggetti normali e ai pazienti con depressione bipolare, altri autori non hanno rilevato alcuna differenza tra depressione bipolare e unipolare.
Nel tentativo di chiarire i motivi di queste discordanze, alcuni autori hanno cercato di verificare se i bassi livelli di HVA nel liquor fossero presenti solo in alcune forme di depressione. Da queste ricerche è emerso che le forme di depressione che si accompagnano a un basso accumulo di HVA nel liquor dopo probenecid sono quelle caratterizzate da un pattern sintomatologico dominato da marcato rallentamento psicomotorio e inibizione (Banki, 1977). Al Contrario non sono emerse differenze nell'accumulo di acido omovanillico tra depressione unipolare e bipolare.
Recentemente, inoltre, sono state pubblicate alcune interessanti evidenze riguardanti il dosaggio dei principali metaboliti orinari della dopamina in pazienti affetti da depressione maggiore. Da esse emerge una correlazione significativa fra deficit della funzionalità dopaminergica e comportamenti suicidari valutati con un follow -up a 5 anni (Roy e coll., l992).
In conclusione, i dati finora a disposizione a sostegno di un'ipotesi dopaminergica della depressione sono a volte contrastanti fra loro e pongono numerosi quesiti.
Certamente non si può affermare che la DA sia l'unica amina cerebrale coinvolta nella depressione, pur tuttavia si può concludere per una sua implicazione nel determinismo di alcune sue forme: numerosi dati suggeriscono che un'alterazione dopaminergica possa essere alla base della sintomatologia presente in alcuni sottogruppi di depressione, come ad esempio quello caratterizzato da rallentamento psicomotorio. Infine l'ipotesi che un'alterata sensibilità dei recettori"autoinibitori" dopaminergici possa essere implicata nella patogenesi di alcune forme di depressione pare essere sostenuta da sempre più numerosi dati sperimentali e apre interessanti prospettive nello studio del meccanismo d'azione dei farmaci antidepressivi.

Epidemiologia
Tradizionalmente gli studi epidemiologici svolti nell'ambito della depressione sono di difficile interpretazione: in passato le diverse impostazioni nosografiche hanno fatto si che termini identici potessero avere, nelle diverse impostazioni tassonomiche, significati del tutto differenti.
Negli ultimi decenni i contributi della psicofarmacologia, della genetica e della psicobiologia hanno permesso di identificare gruppi omogenei non solo in termini clinici, ma anche sotto il profilo biologico.
Parallelamente lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici come il DSM III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordes III) o gli RDC (Research Diagnostic Criteria) e di interviste strutturate come la SADS (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia) e la PSE (Present State Examination) ha reso meno confuso e opinabile l'arcipelago delle sindromi depressive. Durante gli ultimi 15 anni è stato condotto un considerevole numero di studi epidemiologici utilizzando gli RDC e dal 1980 il DSM III e il DSM III-R.
Nei diversi studi il tasso di prevalenza della depressione maggiore varia fra 1,5% dell'Epidemiologic Catchment Area Study (Eaton, 1984), condotto negli Stati Uniti su oltre 18.000 soggetti con interviste svolte utilizzando la DIS (Diagnostic Interview Schedule) da intervistatori laici, e il 4,9% in altri studi. Se si considera il tasso di prevalenza in 6 mesi la variazione è fra il 3,2 e il 5,5%; in un anno fra il 2,6 e il 5,2%.
L'omogeneità dei dati viene meno se si considerano i dati sulla prevalenza della durata della vita: in questo caso la variazione tra i diversi studi è fra il 4,4 e il 19,5%.
L'indagine sui tassi di prevalenza per la distimia è complicata dal fenomeno di possibile sovrapposizione di una sintomatologia depressiva maggiore alla sintomatologia distimia.
Questo fenomeno definito "duble depression" (descritto da Keller and Shapiro, 1982) rende difficile l'indagine perché più incerti risultano i confini diagnostici.
Il tasso di prevalenza segnalato varia fra l'1,2 e il 3,9%. La prevalenza per il periodo di un anno è segnalata tra il 2,3 e il 3,7%. La prevalenza per la durata di vita risulta in modo uniforme tra il 3,1 e il 3,9%. I soli risultati che si discostano da questi valori sono quelli emersi in uno studio finlandese che riporta una prevalenza per la durata di vita del 20,6%.
I dati che si riferiscono al disturbo bipolare risentono anch'essi di difficoltà metodologiche legate all'ampia variabilità della sintomatologia maniacale nel contesto dello spettro bipolare e della conseguente sottovalutazione diagnostica.
L'episodio maniacale puro risulta piuttosto raro. I tassi di prevalenza segnalati variano tra lo 0,1 e lo 0,7 %. Se si comprende il disturbo cilcotimico il tasso sale all'1,2%. Il tasso di prevalenza per un anno varia tra lo 0,6 e l'1,7%; se si comprende la ciclotimia sale al 3,1%.
Nello studio condotto a Zurigo viene considerata, accanto alle tipiche diagnosi DSM III dei disturbi affettivi, anche la categoria diagnostica "depressione breve ricorrente", operativamente definita come episodi ad elevata ricorrenza (almeno uno al mese), con sintomatologia paragonabile alla depressione maggiore, di durata non superiore ai pochi giorni.
Lo studio di Zurigo segnala un tasso di prevalenza per i disturbi affettivi presi globalmente del 30,4% e del 25,8% per i soli disturbi depressivi.
Il tasso di prevalenza per un anno riportato per la "depressione breve ricorrente", varia fra il 4 e il 7%, mentre il tasso di prevalenza per il periodo di 10 anni (età 20-30) è attorno all'11%.
Escludendo la categoria "depressione breve ricorrente", il tasso di prevalenza scende al 20% per i disturbi affettivi e al 18% per i soli disturbi depressivi.
I tassi per le singole categorie diagnostiche sono così distribuiti: ipomania 1,3%; disturbo bipolare 3,3%; depressione maggiore 14,4%; distimia 0,9%.
Tra i pazienti considerati, il 49% di quelli affetti da depressione maggiore e depressione breve ricorrente e il 62% dei pazienti bipolari sono ricorsi al trattamento specialistico. Considerando questi dati emerge che circa il 15% della popolazione generale all'età di 30 anni è stata trattata per un disturbo affettivo. Un dato interessante emerge se si considera il rapporto tra i sessi: nella diagnosi di depressione il rapporto è di 2:1 a favore del sesso femminile, mentre, se si considerano i pazienti trattati, il rapporto sale a 4:1. le donne si rivolgono allo specialista con una frequenza doppia rispetto agli uomini.
Sempre nello studio di Zurigo è stata proposta una sottoclassificazione della depressione secondo i seguenti criteri: Depressione monobasica: singolo episodio; Depressione oligofasica: due o tre episodi; Depressione polifasica: episodi multipli; Depressione a cicli continui: depressione maggiore associata a depressione breve ricorrente.
L'analisi dei dati per 10 anni fa emergere un tasso di prevalenza per la depressione monobasica del 7,2%, per l'oligofasica del 2,9%, della polifasica dell'1,8%. Il tasso di prevalenza per la depressione maggiore a cicli continui è del 4,9%.
Anche all'interno della categoria diagnostica "depressione breve ricorrente" è stata proposta la suddivisione in disturbo polifasico e disturbo a cicli continui, con una stima del tasso di prevalenza nei 10 anni rispettivamente del 9,6b e dell'1,6%. Considerando i pazienti con episodi depressivi multipli o a cicli continui si raggiunge quindi un tasso superiore al 7%.
Questo dato appare tanto più interessante se si considera che questa percentuale di soggetti necessita di una terapia antidepressiva a lungo termine con le conseguenti implicazioni mediche e socio-economiche.

Classificazione e diagnosi
È importante sottolineare che spesso la diagnosi non è agevole, oltre che per le diverse impostazioni di pensiero delle varie scuole, anche per il fatto che sentimenti come la tristezza, il disappunto e la frustrazione sono parte integrante della condizione umana. Pertanto la distinzione tra umore normale e depressione patologica può non essere del tutto evidente, specialmente nell'anziano; gli stessi specialisti spesso non concordano su quali fenomeni debbano essere ritenuti patologici.
In generale i disturbi dell'umore si caratterizzano per una accentuazione dell'intensità e della durata di emozioni altrimenti da ritenersi normali o parafisiologiche.
È importante sottolineare che spesso i famigliari o gli amici tendono a minimizzare il rilievo patologico di certe manifestazioni comportamentali o di difficoltà del paziente e a volerle spesso ricondurre a comprensibili o normali reazioni a eventi precisi, anche quando vi è, di fatti, una sproporzione tra di essi e/o una eccessiva latenza. La diagnosi di stati depressivi gravi che sono a maggior rischio suicidario è posta in base alla loro intensità, pervasività, persistenza e interferenza con il funzionamento sociale e fisiologico del paziente. In realtà rispetto a fisiologiche, ossia normali, variazioni dell'umore, la patologia depressiva coinvolge una combinazione dei seguenti aspetti caratteristici: alterazione del funzionamento somatico, con disturbi del sonno, dell'appetito, dell'interesse sessuale e del sistema nervoso autonomo e del tratto gastrointestinale; ridotta capacità di svolgere l'usuale ruolo nell'ambito famigliare, sociale, lavorativo (o scolastico); pensieri o atti suicidari; disturbi del rapporto di realtà con deliri, allucinazioni, stati subconfusionali.
Nel DSM III e nel DSM III-R è stata sottolineata la disomogeneità dei disturbi depressivi in termini di etiologia e di risposta al trattamento identificando un ampio spettro di disturbi con differenti caratteristiche. Essi sono basati sull'osservazione fenomenologica, ma anche sulle conoscenze che riguardano la prognosi, il decorso e la diversa risposta ai trattamenti. Pur senza indulgere in sottoclassificazioni tipiche della psichiatria tedesca e francese degli inizi del secolo, con DSM III e DSM III-R si è tentato di superare il dualismo endogeno-reattivo artificiosamente creato da improbabili conoscenze (per l'epoca) di ordine etiologico, dando più spazio a moderne evidenze scaturite da studi sul decorso, la prognosi e la risposta ai farmaci. Tuttavia per il DSM III e DSM III-R il criterio fondamentale è rimasto quello fenomenologico, per così dire non etiologicamente deduttivo, con utilizzo di criteri fondamentali che sono la gravità dei sintomi e la combinazione degli stessi, la durata e la risposta al trattamento.
Nell'edizione del DSM III-R al posto del termine "disturbi affettivi" viene introdotto il termine di "disturbi dell'umore" non escludendo i disturbi d'ansia dalla sfera affettiva in senso stretto come nel DSM III. Inoltre, nel DSM III-R viene introdotto il concetto di sindrome da alterazione dell'umore: essa individua sintomi legati alla compromissione dell'umore associati ad altre manifestazioni. Una sindrome da alterazione dell'umore può manifestarsi nel contesto di un disturbo dell'umore (episodio depressivo) oppure nell'ambito di un disturbo psicotico (disturbo schizzoaffettivo) o di usi disturbo mentale organico (sindrome organica da alterazione dell'umore). Il DSM III-R classifica i disturbi dell'umore sulla base della distinzione in bipolari e depressivi attribuendo maggior importanza al criterio della polarità rispetto a quello della durata adottato della edizione precedente.
I disturbi bipolari comprendono il disturbo bipolare (maniacale, depressivo, misto); il disturbo ciclotimico; il disturbo bipolare non altri menti specificato.

Disturbi bipolari
L'intuizione di distinguere i pazienti depressi con una storia anche di episodi ma maniacali dai pazienti solo con ricorrenti episodi depressivi fu di Leonhard. Evidenze genetiche, neurochimiche e di studi clinici avallano questa ipotesi. La caratteristica clinica del paziente bipolare è la presenza di uno o più episodi maniacali accompagnati da uno o più episodi di depressione maggiore. Il DSM III include nei disturbi bipolari anche il disturbo ciclotimico: questo disturbo è caratterizzato dal la presenza di episodi ipomaniacali e di periodi di umore depresso di gravita e durata tale da non soddisfare i criteri dell'episodio maniacale o depressivo maggiore. Per porre diagnosi di disturbo ciclotimico e necessario che per un periodo di almeno due anni il paziente abbia presentato sintomi ipomaniacali o depressivi di durata inferiore ai due mesi consecutivi e non abbia presentato episodi maniacali o depressivi maggiori.
Per disturbo bipolare non altrimenti specificato si intende un episodio maniacale o ipomaniacale che non rientra nei criteri dei disturbi bipolari. Nell'ambito di questa categoria trova collocazione il disturbo bipolare II caratterizzato dal rilievo di almeno un episodio ipomaniacale e di almeno un episodio depressivo maggiore in assenza di episodi maniacali e di ciclotimia.

Disturbi depressivi
Per la diagnosi di episodio di depressione maggiore (singolo o ricorrente) la sintomatologia deve avere una durata superiore alle due settimane in assenza di una storia di episodi ipomaniacali o maniacali. Per la diagnosi di episodio depressivo di tipo melancolico nel DSM III-R sono richiesti almeno cinque dei seguenti nove sintomi: perdita di piacere in tutte le attività, mancanza di reattività agli stimoli che in genere danno piacere, depressione più intensa al mattino, risveglio mattutino precoce, inibizione psicomotoria, perdita di appetito e perdita di peso, assenza di disturbi di personalità precedenti l'insorgenza dell'episodio, uno o più precedenti episodi di depressione maggiore con completa guarigione, una precedente buona risposta a un'adeguata e specifica terapia antidepressiva. Innovativo rispetto alla precedente versione del DSM III e l'inserimento del sottotipo depressione maggiore cronica in cui si assiste al protrarsi, per almeno due anni (senza intervalli superiori a due mesi) di un quadro di depressione maggiore. Il disturbo distimico deve essere caratterizzato, secondo il DSM III-R, della presenza di un disturbo cronico dell'umore che implica la presenza di un umore depresso per la maggior parte della giornata per almeno due anni, in assenza di un precedente episodio depressivo maggiore. La distimia viene distinta in: distimia di tipo primario, se non è associata a un preesistente disturbo cronico (tipo anoressia nervosa, disturbo di somatizzazione, disturbo d'ansia); in distimia di tipo secondario, se è associata a tale disturbo. Dal punto di vista psicopatologico il concetto diagnostico di distimia è venuto a rompere una visione dualistica o dicotomica dei disturbi affettivi (psicotico versus nevrotico; endogeno versus esogeno ecc.) secondo la quale i disturbi nevrotico-reattivi o esogeni venivano (in accordo all'originale ipotesi di Gillespie, Lewis e più recentemente di Roth) considerati fittiziamente affettivi, ma piuttosto considerati come secondari a certi tipi di personalità nevrotico-conflittuale (Akiskal e coll., 1983).
Akiskal ha introdotto il concetto, poi ripreso dal DSM III e DSM III-R e ora anche dall'ICD 10, di disturbo distimico come parte dello spettro dei disturbi affettivi che comprenderebbero: Temperamento depressivo; Disturbo depressivo breve ricorrente; Distimia; Disturbo depressivo maggiore uni- o bipolare; Sintomi residui affettivi.
Contrariamente a K. Schneider che non considerava la personalità depressiva, vi è l'introduzione del termine "temperamento" depressivo a cui può succedere l'intera gamma di eventi o direttamente l'episodio depressivo maggiore.
Akiskal (1983) è giunto a questa ipotesi sulla base del fatto che i profili EEG del sonno dei distimici erano sovrapponibili a quelli dei pazienti affetti da disturbi maggiori ed essi, al contrario di quanto era stato scritto in precedenza (sui disturbi nevrotici depressivi), rispondevano altrettanto bene al trattamento antidepressivo, particolarmente agli inibitori del reuptake 5HT. È implicito nel concetto distimico che non vi sono in funzione problematiche o conflitti (nevrosi) ma, come dice Akiskal, spesso il paziente si considera depresso già "in utero" con una continuità patologica che solo l'endogenicità e la primarietà patologica possono avere.
È stato inoltre dimostrato come questi soggetti in seguito a trattamento farmacologico possano virare in ipomania. Si parla, in questi soggetti, anche di "duble depression" ove si avrebbe la sovrapposizione delle due condizioni (distimia + episodio depressivo maggiore). Da qui "l'unitarietà dimensionalistica" delle forme depressive (Akiskal e Mc Kinney, 1973) e i disturbi ricorrenti brevi depressivi sarebbero una variazione del quadro distimico e lo precederebbero, secondo lo schema tracciato sopra.
Il disturbo depressivo non altrimenti specificato comprende quelle forme che non soddisfano i criteri per un episodio depressivo maggiore o per distimia a causa di una peculiarità di decorso o per la concordanza con una psicosi schizofrenica o altro disturbo specifico.
Il DSM III-R introduce per tutte le categorie dei disturbi dall'umore, a eccezione di quella con decorso prolungato (ciclotimia e distimia), il rilievo di un eventuale "pattern" stagionale di decorso. I criteri per il modello stagionale di decorso indicati dal DSM III-R comprendono: una relazione temporale regolare tra l'insorgenza di un episodio bipolare o depressivo e un particolare periodo dell'anno di 60 giorni; una completa remissione o un viraggio ipomaniacale o maniacale in un particolare periodo dell'anno di 60 giorni; la presenza di almeno 3 episodi affettivi in tre anni (almeno due anni consecutivi); o il rapporto tra il numero degli episodi affettivi stagionali e quelli non stagionali di 3:1.
Nella tabella 1 sono indicati i sintomi di depressione maggiore e distimia secondo il DSM III-R e nella tabella 2 i sintomi caratteristici della depressione melancolica.
Sulla base dei dati di letteratura il concetto di "endogenicità" o depressione melancolica si basa su quattro ipotesi fondamentali: correlazione di cluster sintomatologici con un gruppo centrale o nucleare di sintomi rappresentati dal ritardo psicomotorio, circadianità, perdita di peso, idee di colpa, ridotta reattività. Questi sono detti anche "sintomi biologici"; correlazione negativa con stress o con episodi precipitanti (da qui il termine "endogeno" cioè sintomi insorti da processi biologici verosimilmente intrinseci e non estrinseci al soggetto); correlazione con l'età. I pazienti pio anziani dovrebbero essere più verosimilmente "endogeni" rispetto ai più giovani più facilmente reattivi; correlazione con la personalità. Più stabile e senza connotati "nevrotici" nel paziente endogeno rispetto alla depressione reattiva e alla distimia.

Disturbi organici dell'umore
I disturbi dell'umore sono spesso associati con malattie di tipo internistico o chirurgico o con reazioni alla somministrazione di determinati farmaci.

Sintomi di depressione maggiore e distimia secondo il DSM III-R: 1 Umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi quotidianamente. 2 Marcata riduzione di interesse a piacere in tutte o quasi tutte le attività. 3 Marcata riduzione o aumento ponderale con diminuzione o aumento dell'appetito. 4 Insonnia o ipersonnia quasi quotidiane. 5 Agitazione o ritardo psicomotori quasi quotidiani. 6 Affaticamento o perdita di energia quasi quotidiani. 7 Sentimenti di inutilità o eccessiva inadeguatezza colpevolezza. 8 Diminuita capacita di pensare o di concentrarsi o indecisione. 9 Ricorrenti pensieri di morte, o ideazioni suicidaria o tentativi di suicidio. 10 Sentimenti di sfiducia. [La depressione maggiore è definita dalla presenza dei sintomi 1 o 2 (o entrambi), più i sintomi da 3 a 9 per un totale di cinque o più sintomi per una durata minima di 2 settimane. La distimia è definita come umore depresso cronico (della durata di almeno 2 anni) più almeno 2 tra i sintomi 3, 4, 6, 7, 8, 10]

Sintomi caratteristici della depressione melancolica: 1 Perdita di interessi e piacere in tutte o quasi tutte le attività. 2 Perdita di reattività a stimoli usualmente piacevoli. 3 Circadianità: depressione più evidente al mattino. 4 Risveglio precoce al mattino. 5 Ritardo o agitazione psicomotoria (non semplicemente per quanto riferito dal paziente). 6 Marcata anoressia o perdita di peso. 7 Nessun marcato disturbo di personalità prima dell'episodio depressivo maggiore. 8 Uno o più episodi depressivi maggiori nel passato con completa o quasi completa guarigione. 9 Precedente risposta soddisfacente a terapie somatiche specifiche e adeguate (ECT, triciclici, IMAO, litio) [La depressione melancolica è definita (una volta posta diagnosi di disturbo depressivo maggiore) dalla presenza di almeno 5 di questi sintomi caratteristici].
Fatti infettivi, disturbi endocrini (a carico di tiroide, corticosurrene o ipofisi) possono essere associati a disturbi dell'umore così come l'assunzione di farmaci come la reserpina, gli steroidi, i beta-bloccanti ecc. Questi disturbi in accordo all'RDC si potrebbero definire secondari nel tempo non solo ad altre ben definite sindromi psichiatriche, ma, anche secondari o associati con concomitanti disturbi sistemici o reazioni a farmaci.

Disturbi di adattamento con umore depresso
Il disturbo di adattamento con umore depresso è incluso nella maggior parte dei sistemi diagnostici compresi DSM e ICD. È una categoria abbastanza disattesa perché ritenuta al limite difficilmente tracciabile con le fisiologiche variazioni tipiche a un evento.
Infatti la maggior parte dei soggetti possono esperire stati depressivi transitori in seguito a eventi cruciali, forma patologica che da altri è definita depressione situazionale o reattiva. Se la depressione persiste o i sintomi si aggravano questa patologia diventa compatibile con la diagnosi di depressione maggiore.

Quadri depressivi non inclusi nel DSM III-R
Depressioni atipiche. Il termine depressione atipica fu coniato per la prima volta nel 1948 da Huston e Locker per descrivere quadri depressivi che presentavano agitazione, ideazione paranoide e perplessità. Successivamente Jarvie (1950) in uno 'studio condotto su oltre 130 pazienti depressi evidenziò che circa il 12% presentava sul piano clinico le caratteristiche di atipicità descritte da Huston e Locker e che in questi pazienti erano frequenti anche ansia, tratti di personalità ossessiva, inadeguatezza sociale e relazionale. In anni più recenti il concetto di depressione atipica è stato via via utilizzato per identificare forme depressive con specifici correlati sintomatologici o che presentavano una specifica risposta a trattamenti antidepressivi come elettroshock farmaci IMAO.
In una review pubblicata nel 1982 sugli Archives of General Psychiatry, Davidson e coll. propongono una classificazione delle depressioni atipiche che considera due sottotipi: tipo A (da "anxiety"), in cui accanto alla sintomatologia depressiva è presente un'elevata quota d'ansia; tipo V (da "vegetative") in cui i sintomi vegetativi, atipici rispetto a quelli tradizionali della costellazione depressiva, sono rappresentati da aumento dell'appetito, incremento di peso e ipersonnia.
Caratteri distintivi sarebbero esordio precoce con picco di frequenza tra i 20 e i 25 anni, prevalenza del sesso femminile con un rapporto di 2:1, storia famigliare carica di disturbi d'ansia. Riguardo a una possibile diagnosi differenziale, Klein e coll. (1980) hanno sottolineato la necessità di distinguere queste forme dalle depressioni secondarie a disturbo istrionico di personalità. Dal punto di vista del trattamento, è dimostrata una buona risposta alla terapia con farmaci IMAO, mentre la risposta agli antidepressivi triciclici e all'elettroshock deve essere ancora confermata.

Depressioni brevi ricorrenti
In uno studio sul trattamento dei comportamenti suicidari ricorrenti in soggetti che non rispondono ai criteri per una diagnosi di depressione maggiore, Montgomery e coll. nel 1983 hanno messo in evidenza, in questi soggetti la ricorrenza di brevi episodi depressivi. Successivamente è stato descritto da Angst e Doubler-Mikola (1985) un disturbo, con una frequenza nella popolazione generale del 4,5%, caratterizzato da brevi episodi depressivi della durata inferiore alle due settimane che comparivano 12 o più volte all'anno. Indagini ulteriori hanno messo in evidenza che, tra i soggetti che soffrivano di depressioni ricorrenti brevi, il 95% degli episodi depressivi ha una durata inferiore alla settimana con una media di 3 giorni e l'intervallo tra gli episodi ha un media di 18 giorni (Montgomery e coll., 1988). La sintomatologia assume, nella maggioranza dei casi, una intensità moderata o severa, con un punteggio alla MADRS (Montgomery and Asberg Depression Scale) superiore a 30, simile cioè a quella che caratterizza un episodio di depressione maggiore; piuttosto frequenti sono i tentativi di suicidio. Circa il 20% dei soggetti che soffrono di depressioni brevi ricorrenti hanno sofferto di almeno un episodio di depressione maggiore, cioè di un episodio depressivo di durata superiore alle due settimane.
Il rapido sviluppo e la rapida risoluzione rende irrealistico il trattamento farmacologico dei singoli episodi, e il modello più appropriato di trattamento per questo disturbo appare dunque essere la profilassi. Sebbene non esistano dati di trial clinici condotti su questi pazienti, sembrerebbero utili trattamenti a lungo termine elio antidepressivi triciclici e benzodiazepine.

Disturbo affettivo stagionale
La ricorrenza stagionale dei disturbi depressivi e stata osservata fin dagli inizi della psichiatria moderna. Durkheim (1897) aveva messo in evidenza l'andamento stagionale dei suicidi; Esquirol (1845) aveva notato un aumento primaverile delle ammissioni in ospedale psichiatrico. Più recentemente Kraepelin (1921) aveva riconosciuto la presenza di una ricorrenza stagionale nel 5% dei pazienti con psicosi maniaco-depressiva e infine, nel 1984 Rosenthal e coll. hanno descritto con il nome di "Seasonal Affective Disorders" una forma di patologia caratterizzata da episodi depressivi a esordio autunnale e remissione graduale, e con frequente viraggio ipomaniacale nella primavera successiva. Sul piano clinico questo disturbo è caratterizzato da riduzione dell'attività motoria, diminuzione del tono dell'umore, ritiro relazionale e disturbi del sonno. Tra i sintomi più frequenti vi è l'aumento della durata totale di sonno e una variazione del comportamento alimentare con prevalente ricerca di cibi ad alto contenuto di carboidrati. Frequentemente sono presenti anche alcuni sintomi atipici rispetto alla classica sintomatologia depressiva come l'iperfagia, l'aumento di peso e un peggioramento serale dei sintomi. L'esordio del disturbo avviene più frequentemente tra i venti e i trent'anni, la maggior prevalenza si riscontra nel sesso femminile. Sebbene originariamente sia stata de scritta una notevole frequenza di episodi ipomaniacali o maniacali nel periodo primaverile-estivo, studi di "follow-up" indicherebbero come infrequenti questi viraggi del tono dell'umore.
Negli ultimi anni è stata descritta anche una variante del disturbo stagionale, la "Reverse Seasonal Affective Disorder" con depressione ricorrente in estate e viraggio in ipomania o mania in inverno. La "reverse SAD" che sembrerebbe provocata dalle variazioni stagionali della temperatura esterna, è caratterizzata da una differente sintomatologia rispetto alla forma invernale con prevalenza di sintomi come l'agitazione e l'insonnia. Le due forme di SAD sembrano strettamente collegate tra loro, considerato il fatto che entrambe possono manifestarsi nello stesso paziente in momenti differenti nel corso del disturbo e che sono state riscontrate in membri differenti di una stessa famiglia.
Infine, un'ulteriore categoria affine al disturbo affettivo stagionale è la "Sub-Sindrome SAD" o "Winter blues": questa condizione è caratterizzata da letargia e altri sintomi vegetativi descritti nei SAD, ma da un minor livello di intensità dei sintomi affettivi.

Terapia
La terapia psicofarmacologica dei disturbi dell'umore può contare oggi, accanto a composti ben conosciuti come il sale di litio e gli antidepressivi triciclici, su numerose nuove molecole la cui sostanziale novità risulta nella selettività neurochimica e nella maggiore tollerabilità (Potter e coll., 1991). D'altro canto lo psichiatra continua a scontrarsi con una realtà clinica eterogenea sia sul piano fenomenologici che biologico e ciò si riflette sul progetto e sulle finalità terapeutiche. In termini prognostici è infatti necessario considerare che quasi il 30% dei pazienti risulta resistente al trattamento psicofarmacologico.
Ciò pone il problema più generale di affrontare la patologia depressiva in termini di una corretta impostazione terapeutica. Per questo, così come per altre condizioni psicopatologiche, la farmacoterapia della depressione dovrebbe tendere a rivolgersi, più che verso il trattamento di elaborare entità sindromico-nosografiche, cui risulta complesso individuare dei confini patognomonici, verso singole disfunzioni psichiche all'interno di ciascuna entità sindromica. In altri termini la psicofarmacologia del disturbo depressivo si potrebbe orientare, piuttosto che sull'indicazione nosografica, su quella "funzionale", con la possibilità di utilizzare al meglio le proprietà di composti sempre più caratterizzati da spiccate specificità neurochimiche: i farmaci dovrebbero essere attivi sui singoli sintomi bersaglio (ansia, deflessione dell'umore, ideazione suicidaria, inibizione psicomotoria, aggressività auto- ed eterodiretta, sintomatologia dolorosa) di una complessa entità sindromica come è la depressione.
Gli antidepressivi sono raggruppabili nelle seguenti classi di farmaci: IMAO, antidepressivi triciclici (TAD) e antidepressivi atipici o di seconda generazione. A parte si possono considerare i neurolettici ad attività disinibitoria antidepressiva.

Problematiche legate all'uso degli antidepressivi classici
Il problema fondamentale del trattamento con antidepressivi triciclici (TAD) è rappresentato dalla frequente insorgenza di effetti collaterali. I TAD, infatti, presentano effetti secondari simili, i più comuni dei quali sono quelli dovuti alle loro marcate proprietà anticolinergiche, alfa-adrenolitiche, e antistaminergiche (Arnold e coll., 1981). I TAD inoltre presentano un'azione lidocaino-simile che, unitamente all'azione di blocco sui recettori alfa-adrenergici e all'attività anticolinergica, comporta effetti collaterali a livello cardiocircolatorio di cui il più frequente risulta essere l'ipotensione ortostatica. Per tutti i TAD, in certi casi già a dosi ritenute terapeutiche, sono state segnalate alterazioni elettrocardiografiche con la possibilità di insorgenza di vari disturbi del ritmo, tanto da dar luogo a disritmie conclamate o alla tachicardiaventricolare, la quale, in alcuni casi di gravi iperdosaggi, può arrivare alla fibrillazione ventricolare (Burgess, 1981). In aggiunta a queste ripercussioni sul sistema neurovegetativo e cardiaco, i TAD, in soggetti predisposti, possono abbassare la soglia convulsiva, con la comparsa di crisi comiziali. Per quanto riguarda gli effetti neuroendocrini, soprattutto gli antidepressivi con azione serotoninergica (clorimipramina), aumentano la secrezione di prolattina con implicazioni a livello della sfera sessuale, diminuzione della libido e dismenorrea. D'altro canto, l'altra categoria di farmaci antidepressivi, gli inibitori delle MAO (IMAO), sono oggi considerati farmaci di terza scelta a causa innanzi tutto della loro elevata epatotossicità e dei rischi di reazioni ipertensive (per l'interazione con alimenti contenenti DOPA e tiramina) e, nel caso dei trattamenti con più farmaci, per il verificarsi di numerose interazioni (con antipertetisivi, sinpaticomimetici, depressori del sistema nervoso centrale, antidepressivi triciclici) (Yudim e coll., 1988).
Inoltre, è elevato il rischio che essi provichino un viraggio della sintomatologia verso l'ipomaniacalità, quanto non la mania franca. Ciò è vero soprattutto utilizzando la tranilcipromina, un farmaco amfetamino-simile. La frequente insorgenza di effetti collaterali, da cui la scarsa manegevolezza, rappresentano quindi gli ostacoli fondamentali del trattamento con questi composti, il cui uso risulta spesso condroindicato in pazienti a rischio, così come in alcune patologie somatiche e nell'anziano.
A ciò si aggiunge, a causa della loro tossicità, un elevato rischio di morte in caso di sovradosaggio volontario o involontario. In ogni caso, la scarsa tollerabilità finisce spesso con l'interferire con la risposta clinica da un lato (ritardandola o in alcuni casi, mascherandola del tutto), e con l'aderenza terapeutica ("compliance") del paziente che tende ad assumere il farmaco in modo discontinuo o a sospendere la terapia non appena gli è possibile. Al problema tollerabilità, si deve aggiungere quindi la percentuale di farmacoresistenza, che può rappresentare, per i TAD, il 30-4O% dei pazienti trattati.

I nuovi antidepressivi
I nuovi antidepressivi, detti anche "atipici" per la diversa struttura clinica, sono nati proprio dall'esigenza di introdurre nella pratica clinica composti che, dotati di uguale efficacia rispetto ai TAD, non provocassero gli stessi effetti indesiderati. Dal punto di vista della struttura chimica, si tratta di un gruppo di farmaci molto eterogeneo: infatti, sono composti monociclici, biciclici, tetraciclici e a struttura "diversa". Queste differenze comportano caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche del tutto peculiari che differenziano sensibilmente questi composti dagli antidepressivi classici.
Innanzitutto, queste molecole, possiedono una maggiore affinità per i singoli sistemi monoaminergici (Carlsson, 1981) e sono caratterizzati da una vita media inferiore o superiore rispetto a quella dei triciclici.
In alcuni casi vi sarebbe anche un più ripido instaurarsi della risposta terapeutica, probabilmente a causa proprio di una emivita più breve e di un conseguente raggiungimento delle concentrazioni stabili ("Steady-state") in tempi più ripidi. Questo dato non, ha comunque sempre trovato conferma e questa precocità di effetto può essere spiegata come un'attività psicostimolante più che realmente antidepressiva. Le caratteristiche farmacodinamiche renderebbero conto di alcune loro peculiarità tossicologiche e cliniche con una minore incidenza di effetti collaterali anticolinergici e cardiotossici e una attività su certi sintomi, come ad esempio le idee suicidarie, la sintomatologia ossessivo-compulsiva, li bulimia, per gli inibitori del reuptake della serotonina (5HT) (Montgomery e Altamura, 1982). Tuttavia migliore tollerabilità non equivale ad assenza di effetti collaterali: gli inibitori del reuptake della 5HT danno origine a disturbi neurovegetativi (cefalea, nausea e vomito), mentre i dopaminergici (e, in una certa misura, i noradrenergici) provocano disturbi più propriamente riconducibili alle loro intrinseche proprietà attivanti ossia ansia, eccitamento e insonnia (Altamura, 1986).
Altri problemi che riguardano gli antidepressivi atipici sono rappresentati dai dosaggi attivi non ancora ben delineati (come nel caso della mianserina, della viloxazina o della fluoxetina), dalla conoscenza imprecisa del profilo metabolico e infine dai costi decisamente più elevati rispetto ai triciclici classici (Altamura e coll., 1988).
Passeremo ora in rassegna alcuni di questi nuovi farmaci: innanzitutto gli IMAO selettivi, quindi tra gli inibitori l'uptake della 5HT, la fluvoxamina e la fluoxetina, sempre tra i serotoninergici, il nefazodone, la reboxetina tra i noradrenergici, infine la venlafaxina dotata di caratteristiche proprie.

IMAO selettivi
L'interesse per gli IMAO è ripreso recentemente grazie alla scoperta di IMAO "reversibili" e bloccanti selettivi delle MAO. Sono oggi noti, infatti, due tipi di MAO: quelle di "tipo A" e quelle di "tipo B". La noradrenalina e specialmente la 5-idrossitriptamina sarebbero deaminante preferenzialmente dalla MAO-A mentre la dopamina è considerata substrato comune dei due tipi di enzimi, pur essendoci dati su tessuto cerebrale umano e piastrine che indicherebbero come la dopamina sia deaminata specificatamente dalle MAO-B. Gli IMAO attualmente disponibili inibiscono in maniera sostanzialmente aspecifica sia le MAO-A che le B. Sono oggi allo studio diversi inibitori selettivi sia delle MAO di "tipo A" (clorgilina, moclobemide) che di "tipo B" (deprenile, U-1424-pargilina). Tra questi, particolarmente interessante appare la moclebemide, bloccante specifico delle MAO-A, caratterizzata da o una breve emivita plasmatica (Stabl e Biziere, 1988). Viene inoltre descritta come esente da problemi di tossicità epatica e non darebbe luogo a fenomeni di interazione farmacologica e accumulo (Burkard e coll., 1988). la sua efficacia clinica risulta comparabile a quella dell'imipramina presentando una minore latenza nell'evidenziare il suo effetto terapeutico.
La considerazione infine che gli enzimi MAO-B sembrerebbero avere un'attività particolarmente intensa nell'anziano, provocando di conseguenza una riduzione delle ammine biogene nel sistema nervoso centrale, renderebbe gli IMAO-B particolarmente interessanti per il trattamento delle depressioni nell'anziano.

Fluvoxamina
La fluvoxamina (FVX) è uno dei più recenti antidepressivi bloccanti selettivi l'uptake della serotonina (5HT) (Altamura e coll., 1991). La selettività d'azione e stata dimostrata in diversi studi sperimentali in vitro e in vivo men tre, come gli altri inibitori selettivi l'uptake della 5HT, possiede una bassissima affinità per i recettori alfa 1, alfa 2, beta 1, D 2 H 1, 5HT 1, 5HT 2 e muscarinici. Inoltre, non inibisce le MAO. Dopo somministrazione orale, il picco delle concentrazioni ematiche viene raggiunto 1,5 -8 ore dalla somministrazione e il raggiungimento dello steady-state richiede circa 10 giorni. Sono Conosciuti almeno 11 metaboliti della FVX, ma nessuno dei metaboliti sembrerebbe possedere effetti farmacologici. Il tempo di eliminazione della fase terminale della FVX è di 14,6 ore.
I parametri farmacocinetici non sembrano variare con l'età. L'efficacia terapeutica antidepressiva della FVX, ai dosaggi compresi tra 50 e 300 mg/die, è stata ampiamente documentata sia in studi aperti che controllati di comparazione con placebo e antidepressivi triciclici (imipramina e clorimipramina). La FVX risultata superiore al placebo e parimenti efficace rispetto ai triciclici di referenza nel trattamento delle forme depressive maggiori. In particolare ha dimostrato di possedere una spiccata affinità sull'ideazione suicida ria, al pari di altri "5HT uptake" inibitori, e una specifica attività su patologie non depressive anche se della sfera emotivo-affettivo come il disturbo ossessivo-compulsivo o gli attacchi di panico (Goodman e coll., 1989). La FVX ha dimostrato la sua efficacia nella riduzione di peso in pazienti obesi cronici depressi e nella bulimia (Vindrau e coll., 1987).
In pazienti etilisti affetti da una sindrome cerebrale organica la FVX ha dimostrato un significativo miglioramento delle capacità mnesiche. Questo miglioramento delle capacità mnesiche si correlava significativamente con la riduzione dei livelli liquorali di 5HIAA, suggerendo che la facilitazione della trasmissione serotoninergica influenza positivamente i deficit di memoria episodica nei pazienti con un disturbo amnestico da alcool. Per quanto riguarda il profilo degli effetti secondari, ha dimostrato di indurre minori effetti collaterali rispetto ai triciclici a eccezione della nausea che inizialmente, in alcuni casi, può presentare dei problemi per la continuità terapeutici. Altri effetti collaterali sono risultati vomito, sonnolenza, stipsi, agitazione, anoressia, perdita di peso, tremori, ipocinesia, astenia, insonnia. Nel complesso, la cinetica non dipendente dall'eta, un'emivita intorno alle 20 ore, evitando i possibili problemi di accumulo e rischi in caso di sovradosaggio, renderebbero la FVX particolarmente indicata nel paziente anziano.

Fluoxetina
Tra gli inibitori l'uptake della serotonina, la fluoxetina (FLX) è quello disponibile sul mercato da più tempo. Non possiede alcun effetto sulle MAO, sul sistema dopaminergico, noradrenergico, istaminergico, colinergico o gabaergico. È ben assorbita dopo somministrazione orale e il picco di concentrazione ematiche viene raggiunto dopo 4-8 ore. L'emivita è di circa 1-3 giorni mentre quella della norfluoxetina (NFLX), suo metabolita attivato, varia da 7 a 15 giorni. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state, vista la lunga emivita, vengono raggiunte dopo circa 30 giorni.
Le caratteristiche farmacocinetiche della FLX non sembrano variare con l'età dei pazienti o con la presenza di insufficienza renale mentre sembrano modificarsi in seguito a una il disfunzione di tipo epatico. L'attività antidepressiva della FLX è stata dimostrata in diversi studi controllati sia verso placebo che verso altri farmaci antidepressivi dimostrando un'efficacia comparabile a imipramina, amitriptlina, clorimipramina (Altamura e coll., 1989a). La FLX, oltre ad aver rivelato la sua efficacia nella terapia delle fasi acute della patologia depressiva, ha dimostrato di possedere un significativo effetto profilattico sulle ricadute, riducendo i nuovi episodi depressivi nel corso di follow-up a lungo termine (Montgomery e coll., 1988).
Considerando il suo meccanismo d'azione e il fatto che la perdita di peso è un comune effetto collaterale del farmaco, la FLX è stata utilizzata anche nei pazienti obesi e nella bulimia, e ha provocato riduzione ponderale in pazienti sovrappeso non depressi, anche se non sono state riscontrate differenze dell'efficacia clinica nei pazienti con attacchi bulimici, rispetto a quelli senza attacchi bulimici (Marcus e coll., 1990). Ha recentemente trovato conferma una sua indicazione nel Disturbo Ossessivo Compulsivo anche se nei primi studi aveva dimostrato un'efficacia più sui sintomi affettivi che sulle ossessioni e i rituali (Jenike e coll., 1990). Il profilo degli effetti collaterali della FLX appare differente rispetto a quello degli antidepressivi classici, presentandosi con maggior frequenza nausea (23%), nervosismo, insonnia, ansia, anoressia (9%).
In generale, l'insorgenza degli effetti collaterali sembra legata alla dose di FLX assunta, poiché l'incidenza di nausea, ansia, anoressia, diarrea, insonnia, tremori, sonnolenza, aumentano con l'aumentare della dose. Il dosaggio ottimale sembra essere intorno ai 20 mg: con questi dosaggi la nausea è trascurabile in presenza di effetti terapeutici soddisfacenti (Altamura e coll., 1988). Nel complesso, un'analisi completa dell'incidenza degli effetti secondari legati alla funzionalità cardiaca (palpitazioni, dolore toracico, angina, infarto del miocardio, aritmie, ecc) è risultata minore con la FLX rispetto ai triciclici. Anche l'ipotensione ortostatica, registrata frequentemente durante il trattamento con triciclici (AMI, IMI, DOX), e riportata come significativa anche in corso di terapia con FVX, è risultata inferiore all'1% nei pazienti trattati con FLX.
La FLX ha dimostrato la sua sicurezza anche nei casi di sovradosaggio, non essendo stati registrati casi di morte di pazienti per "overdose" di sola FLX. Merita attenzione il problema dell'interazione farmacologica tra FLX-triptofano e litio, l'unica seria controindicazione risultando comune l'associazione FLX-IMAO. Sono stati osservati infatti diversi casi di "sindrome serotoninergica" caratterizzata da miocloni, diarrea, tremori, ipomania, confusione mentale, in pazienti trattati contemporaneamente o in successione con FLX e IMAO. In aggiunta, sono stati descritti casi di decesso quando la tranilcipromina è stata somministrata subito dopo l'interruzione della FLX (Feighner e Boyer, 1990).

Nefazodone
Il nefazodone è un antidepressivo che, insieme al trazodone, fa parte della classe delle triazolopiridine. Da un punto di vista farmacodinamico, il nefazodone (NFZ) possiede un potente e complesso effetto sui recettori serotoninergici, una modesta attività adrenergica e non ha effetti anticolinergici. Risulta meno potente del trazodone nel blocco alfa-adrenergico. Gli studi di efficacia clinica indicano un'attività antidepressiva del farmaco superiore al placebo ed equivalente a quella degli antidepressivi triciclici (imipramina) (Feighner e coll., 1989). Rispetto al trazodone e meno sedativo.
Gli effetti collaterali del NFZ sono simili a quelli del trazodone (ipotensione), ma avvengono con minor frequenza. Altri effetti secondari riportati sono vertigini nausea, cefalea, acatisia, tachicardia, ipotensione, inibizione della eiaculazione. D'altro canto non vi sono "reports" di casi di priapismo con NFZ (effetto riportato in 1 su 6000 maschi in trattamento con trazodone), anche se ulteriori dati sono necessari per ogni conclusione definitiva in questo senso, visto che i rischi di quest'effetto sono almeno teoricamente possibili, data la similarità con il trazodone.

Reboxetina
La reboxetina (RBX) è risultata una molecola altamente potente nei classici test farmacologici e biochimici predittivi di un'attività antidepressiva nell'uomo: vedi l'antagonismo della reserpina, l'inibizione dell'uptake della noradrenalina (NA) a livello siniptosomiale cerebrale, l'aumento della lentezza del sonno REM. In questi test, nell'animale, la RBX ha mostrato una potenza paragonabile a quella dell'IMI mettendo in evidenza una selettiva ed elevata proprietà inibitoria l'uptake della NA, comparabile a quella della DESIMI con solo marginali attività inibitorie l'uptake della 5HT e nessuna attività sulla ricaptazione della dopamina. Il composto ha dimostrato solo lieve o nessuna attività anticolinergica nei diversi modelli animali e in vivo, nessuna attività inibitoria le MAO.
Dal punto di vista farmacocinetico, nell'uomo il composto è rapidamente assorbito. Circa il 77% della sostanza somministrata viene ritrovata nelle urine entro 5 giorni e l'escrezione fecale risulta del 16%. Il picco plasmatico viene raggiunto dopo 1-2 ore dall'ingestione. L'emivita plasmatica risulta di 13,2 ore. Dopo somministrazioni multiple lo steady-state viene raggiunto entro 3 giochi. Gli studi in aperto hanno indicato come la dose ottimale del farmaco sia di 6-10 mg/die. Il miglioramento clinico era dose-correlato sino ai 10 mg. Dosi superiori sembrano poco tollerate, provocando ipertensione, tachicardia, vertigini, disturbi della visione, nausea.
Gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono: cefalea (40%); sudorazione eccessiva (37%); astenia (31%); stipsi (21%); secchezza delle fauci (20%); vertigini (18%); disturbi della visione (15%); nausea e disturbi digestivi (17%); sonnolenza (13%); tachicardia (13%). Non sono riportati casi di sovradosaggio di farmaco.

Venlafaxina
La venlafaxina (VFX) è un nuovo antidepressivo con caratteristiche peculiari rispetto agli antidepressivi atipici. È un potente bloccante l'uptake di 5HT, DA e NA senza avere effetti sul sistema colinergico, istaminergico, gabaergico o sulle MAO.
La venlafaxina è l'unico composto conosciuto in grado di dare una "down-regulation" dei recettori beta adrenergici e probabilmente 5HT2 entro 2-3 giorni. Cioè implica una breve latenza di effetto terapeutico almeno teorico e, di fatto, dati clinici preliminari supportano il dato di un rapido "onset" d'azione clinica.
I più comuni effetti collaterali riportati con la VFX sono stati anoressia, nausea, diarrea, acatisia e occasionalmente sonnolenza o disturbi del sonno.

Altre molecole ad attività antidepressiva

Levosulpiride
Oltre alla 5HT e alla NA, anche altri neuromediatori sono stati recentemente chiamati in gioco nella patogenesi del disturbo depressivo, indicando, con questo, nuove prospettive terapeutiche, specifiche. E' stato messo in evidenza come un deficit dopaminergico possa essere coinvolto in alcune forme di depressione: a sostegno di ciò l'utilizzo di DA-agonisti nella depressione (amfetamine, metilfenidato, pemolina), le proprietà dopaminergiche dei farmaci antidepressivi tipici e degli atipici come la nomifensina, di anticonvulsivanti come la carbamazepina. Si può aggiungere anche la possibilità di un effetto dopaminergico dell'elettroshock e l'effetto antidepressivo degli anti-Parkinson come la l-DOPA, la bromocriptina e la pergolide.
Si possono anche considerare, in questo ambito, i farmaci neurolettici ad attività disinibitoria-antidepressiva. Non si tratta di un gruppo di farmaci usualmente considerati allorché si parli di composti antidepressivi, tuttavia esistono alcuni neurolettici che presentano una azione bifasica in termini farmacodinamici.
La levosulpiride è un derivato benzamidico attivo sul sistema nervoso centrale. Numerosi studi farmacologici hanno dimostrato che l'enantiomero levogiro è più attivo della forma racema e ancor più della forma destrogira.
Come tutti i farmaci neurolettici, il levosulpiride blocca i recettori dopaminergici. Tuttavia, al contrario dei neurolettici classici, gli effetti terapeutici della levosulpiride dipendono dalle dosi somministrate: a basse dosi (50-150 mg/die) questo farmaco presenta un'attività antidepressiva, a dosi elevate (800-1000 mg/die) svolge un'efficace attività antipsicotica.
È stato ipotizzato che l'attività antipsicotica sia conseguente all'inibizione della trasmissione dopaminergica conseguente al blocco dei recettori dopaminergici post-sinaptici, mentre l'efficacia antidepressiva sarebbe legata a una stimolazione del sistema dopaminergico dovuta al blocco dei "recettori autoinibitori" che giocano un ruolo inibitorio sulle sinapsi di questo sistema neurotrasmettitoriale.
I recettori dopaminergici sono classificati in D1 e D2 a secondi del ruolo che svolgono sull'enzima adenilciclasi: i D1 stimolano l'attività di questo enzima, i D2 lo inibiscono o non hanno alcun effetto. Inoltre, a seconda della loro localizzazione, vengono classificati in pre-sinaptici e post-sinaptici. I recettori pre-sinaptici o "recettori autoinibitori" appartengono al tipo D2. I recettori post-sinaptici appartengono sia al tipo D1 che al tipo D2 (Serra e coll., 1990).
La levosulpiride, al contrario, dei neurolettici tradizionali che agiscono aspecificamente sui recettori D1 e D2, svolge la propria attività bloccando selettivamente i recettori D2. Diversi studi farmacologici hanno dimostrato che la levosulpiride si lega ai recettori D2, ma non ha alcuna affinità per i recettori D1. Inoltre vi sono evidenze a favore del fatto che questo farmaco blocca preferenzialmente gli "autorecettori" e che solo ad alte dosi blocca i recettori post-sinaptici (Tissari e coll., 1979).
Un aspetto interessante di questi composti che bloccano selettivamente a bassi dosaggi i recettori D2 pre-sinaptici consiste nel fatto che nell'animale mostrano un interessante profilo comportamentale.
Il loro effetto dipende dallo stato funzionale di base del sistema dopaminergico. Infatti, l'attività stimolante si evidenzia particolarmente in presenza di un attività di base bassa, come è il caso di animali che sono stati abituati al loro ambiente.
Presumibilmente questo fenomeno è dovuto alla duplice azione sui recettori D2. A bassi livelli di attività funzionale di base prevale l'effetto pre-sinaptico, mentre a livelli più elevati prevale quello post-sinaptico.
Questo inusuale profilo comportamentale ricorda in qualche modo quello del litio, sebbene il meccanismo molecolare sia diverso. Può essere che l'antagonismo selettivo sui recettori D2 possa avere una sorta di effetto stabilizzante e normalizzante simile al litio anche nell'uomo (Carlsson, 1991).
Inoltre devono essere considerate le evidenze sperimentali che dimostrano, dopo trattamento cronico con levosulpiride a bassi dosaggi, una desensibilizzazione dei beta-recettori associati all'adenilciclasi posti nella corteccia frontale. I terminali noradrenergici centrali subirebbero un controllo da parte dei recettori dopaminergici D2 sul release di noradrenalina e il blocco di questa inibizione endogena potrebbe essere uno dei meccanismi coinvolti nell'effetto antidepressivo di questo farmaco (Missale e coll., 1990).
In altri termini, composti come la sulpiride e la levosulpiride a bassi dosaggi hanno una buona attività disinibente che scompare a dosaggi più elevati (Altamura e coll., 1979). Pertanto è chiaro che questo gruppo di composti non costituisce per sé un'alternativa al trattamento con gli antidepressivi sopra menzionati, ma essi possono avere alcune indicazioni elettive, interessanti: ad esempio, le forme di schizofrenia inibita o negativa dove l'anedonia, il ritiro sociale predominano sui sintomi produttivi. Inoltre la levosulpiride può essere utile anche in alcune forme depressive maggiori di grado non severo, caratterizzate da somatizzazione spiccate o da tematiche ipocondriache. In questi casi l'associazione di questi farmaci all'antidepressivo aiuta a ridurre le tematiche anancastiche che possono accompagnare il disturbo depressivo maggiore.

Il trattamento con i sali di litio
Il litio è un catione monovalente utilizzato nella profilassi delle forme depressive unipolari ricorrenti e soprattutto delle forme bipolari nonché per la terapia della mania e in maniera controversa in quella della depressione. Si tratta pertanto di un "mood normalizer" o "mood stabilizer", introdotto in terapia alla fine degli anni 60 da M. Schou (1968), il quale aveva ripreso una geniale intuizione di Cade (1949) che aveva proposto l'uso del litio nelle psicosi, sulla base di dati sperimentali in cui il litio induceva una sedazione nell'animale.Un grosso ostacolo al suo uso clinico era tuttavia rappresentato dalla nefrotossicità, a cui Schou aveva ovviato stabilendo un range terapeutico entro cui non vi sarebbero stati fenomeni tossici in presenza di un effetto clinico. È noto che inizialmente questo range era compreso tra 0,7 e 1,2 mEq/l; attualmente è stato ridotto anche allo scopo di ottenere una maggiore tollerabilità e ridotti rischi di nefrotossicità a lungo termine.
Esistono delle condizioni che sconsigliano preliminarmente l'utilizzo di questo ione in pazienti in cui sia presente un'alterazione della clearance renale della creatinina. della funzionalità tiroidea, della ripolarizzazione miocardica, un'iperglicemia, un'ipertensione, un'epilessia conclamata o subclinica.
Sono controindicazioni assolute quella renale, cardiaca ed epilettica; le altre sono relative e devono essere considerate in funzione della loro gravità e del loro compenso mediante opportune terapie. Ciò vuol dire che va studiato il rapporto rischio/beneficio caso per caso: infatti vi sono pazienti in cui i rischi derivanti da questi problemi sono decisamente meno importanti dei benefici derivanti dall'utilizzo dei sali di litio come presidio terapeutico indispensabile e insostituibile.
Il 99% del litio somministrato come carbonato o glutammato viene escreto come tale dal rene (Altamura e coll., 1977): trascurabili quantità sono escrete nel sudore o con la bile. Pertanto è essenziale una buona funzionalità renale indagabile mediante la clearance della creatinina che è proporzionale alla clearance del litio.E' altrettanto importante sottolineare come vi sia a livello renale una competizione fra riassorbimento tubulare del sodio e del litio: pertanto è assolutamente sconsigliato l'utilizzo di diuretici tiazidici che comportano una perdita di sodio e un aumentato riassorbimento tubulare di litio. Il litio interferisce con la sintesi degli ormoni tiroidei e pertanto causa un ipotiroidismo iatrogenico: questo fenomeno non è sempre osservabile in maniera evidente e non controindica in maniera assoluta l'utilizzo del litio in caso di ipotiroidismo lieve o compensato da terapie ormonali. A livello della fibra miocardica il litio provoca, se somministrato per via endovenosa, una alterazione del bilancio sodio/potassio, con una fuoriuscita di sodio (a cui si sostituisce) e pertanto una iperpolarizzazione che comporta un blocco in sistole. Somministrato per via orale e a dosi terapeutiche esso non provoca queste violente modificazioni dell'omeostasi elettrolitica intra ed extra cellulare, ma in ogni caso interferisce con la ripolarizzazione miocardica in vario modo e, pertanto, è sconsigliabile l'utilizzo in soggetti con alterazioni della ripolarizzazione, ischemiche o post-infartuali.
Il litio inoltre tende ad aumentare la pressione arteriosa e la glicemia Pertanto si tende a sconsigliarlo, ove sostituibile, nei soggetti ipertesi diabetici. Infine controindicazione assoluta è la presenza di un disturbo epilettico, dal momento che il litio ha un'azione disritmica ed epilettogenica sul tracciato normale.
Il suo meccanismo d'azione e complesso e coinvolge il bilancio idro-elettrolitico, che sarebbe alterato nelle forme depressive. così come il sistema serotoninergico e, più recentemente, un'azione sulla proteina G. Esso raggiunge lo steady-state in 2-3 giorni, essendo la sua vita media intorno alle 10-20 ore: inizialmente provoca un aumento della diuresi avendo un'azione inibente l'ADH. Pertanto la litiemia va effettuata dopo 4-6 giorni dall'inizio del trattamento, a distanza di 12 ore dalla sua somministrazione. La litiemia va tenuta tra 0,4 e 0,8 mEq/l nelle fasi di profilassi, mentre si tende a raggiungere livelli più elevati di 0,8 mEq/l nelle fasi di mania acuta. Va controllata settimanalmente all'inizio, a distanza mensile in seguito e trimestralmente nella fase di mantenimento. Gli effetti collaterali consistono in tremori (dose-dipendenti), in aumento della diuresi, nausea, diarrea, sedazione: tutti questi effetti tendono ad accentuarsi fino al coma oltre i 2 mEq/l e in caso di intossicazione si hanno segni extrapiramidali, talvolta irreversibili a causa di un selettivo accumulo a livello dei nuclei della base.
Altri campi di utilizzo del litio sono rappresentati dai disturbi come la cefalea a grappolo, le tossico manie, l'alcolismo ecc.

Conclusioni
Nel complesso l'introduzione di nuove molecole ha permesso di migliorare la risposta terapeutica nell'ambito della patologia depressiva, in particolare delle depressioni involutive, di trattare soggetti con assoluta controindicazione ai triciclici (soggetti affetti da glaucoma, ipertrofia prostatica, cardiopatici, etilisti) e infine di evitare, anche in caso di sovradosaggio volontario, l'insorgenza delle complicazioni tossiche a livello cardiaco. È probabile che i nuovi antidepressivi, utilizzati oggi in modo non sempre razionale, nelle forme resistenti agli antidepressivi classici o nelle depressioni minori, in un prossimo futuro possano essere impiegati in modo più congruo di quanto non si faccia ora, in situazioni più mirate anche clinicamente, vista la selettività neurochimica posseduta d al la maggior parte di essi. Si tratta con ogni probabilità di strumenti che ancora non sappiamo esaurientemente maneggiare, ciò a causa di conoscenze ancora piuttosto imprecise circa la neurochimica dei disturbi depressivi e la loro eventuale sottoclassificazione, ma anche per il tempo limitato del loro ingresso nell'armamentario terapeutico.
Non è impossibile pensare che si tratti pertanto di strumenti troppo avanzati rispetto a ciò che noi sappiamo oggi sulla biologia della depressione e ciò giustifica certe evidenze, anche se minoritarie, di fallimenti terapeutici. In ogni caso, i nuovi antidepressivi possono rappresentare una tappa fondamentale nel cammino non solo del trattamento antidepressivo, ma soprattutto della complessa definizione delle disfunzioni neurotrasmettitoriali alla base delle sindromi depressive.
Non si possono, d'altro canto, ignorare alcune evidenze che indicherebbero come per gli atipici possa esserci una minore risposta clinica rispetto al TAD e che inducono ad alcune riflessioni sul concetto di "selettività" neurochimica delle depressioni e sui relativi risvolti applicativi farmacologici.
Il concetto di selettività appare almeno in parte superato dal momento che no crediamo più, come negli anni 70, che esistano, nell'ambito delle sindromi depressive, depressioni serotoninergiche, noradrenergiche o colinergiche. In realtà, appare verosimile supporre l'esistenza di sintomi, non sindromi, legati a disfunzioni di singoli sistemi neurotrasmettitoriali; di conseguenza le sindromi depressive sarebbero la risultante della complessa alterazione di sistemi diversi.
In questo senso può essere plausibile che farmaci a più ampio spettro come i TAD possano essere più idonei a "coprire" disfunzioni plurime rispetto a quelli selettivi verso alterazioni di singoli sistemi.
D'altronde è anche vero che l'interazione tra le varie vie di neurotrasmissione rende la specificità farmacodinamica probabilmente assai "aspecifica" all'atto pratico, nel senso che "in vitro" l'azione, ad esempio sul sistema serotoninergico, coinvolge a cascata, con azione indiretta, sistemi come il noradrenergico e il dopaminergico (Altamura, 1991).

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